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李 明① 刘志刚作者单位：深圳三九
集团技术中心（518029）〖ZW〗〗Abstract：There are increasing experimental
evidence and clinical data showing that Ferulio acid, Tetramethyl
pyrazine, Peaoniflorin, β-Sitosterol, Carthamin, Byak- angelicin,
Amygdlin, Rhynchophylline, D-Pserdoephedrine etc. was the Zheng
Tian Wan(ZTW,正天丸)pellet main active component, that correlative
withindication. Which plays an important role in the medical treatment
headache. The ZTW' active component may accelerate the 3H-dTR incorporating
into DNA molecules of the heart, thyroid gland, lymphoma, kidney,
thymus gland, adrenal gland, lung in mice. The rise synthesized
DNAs was 176.0%,149.8%, 108.2%, 81.3%, 58.0%, 36.9%, 21.7% respectively.
And inhibit the 3H-dTR incorporating into DNA molecules of the spleen,
small intestines, marrow, pancreas in mice. The reduce synthesized
DNAs was 31.4%, 34.8%, 43.7%, 62.3% respectively. The synthetic
mechanism of transcription and translation from theneo synthesized
DNAs and the decreased-synthesized DNAs regulates gradually renewed
balance between cerebral vasoconstrictor and vasodilator substances,
and ROS, and nerve body fluid, and electrolyte and so on. The inhibi
ting CNS stimulant factor(TNFα,IL-1α`β, IL-6, NO etc.) of the finding
ache in neurons and star glial cells plays an important role in
the medical treatment headache (ill-headache suffererof duoyu, duofeng,
duoshi "zheng" in the TCM). Antiviral and antibacterial
action of the Peaoniflorin, L-ephedrine, D-pseudo-ephedrine etc.
can suppress excitement of neurons and starglial cells(expel wind-cold
and deprive dampness), to cure the headache. In level of the molecular
biology we show that "double-edged" regulation and scientific
concept of viewingthe situation as a whole from the Traditional
Chinese Medical science in this paper. Key words ZTW Ferulio acid
Tetramethyl pyrazine Star glial cells ROS
摘要 目的：观察方剂"正天丸"，调节正常小白鼠心、甲状
腺、肾和胰腺等基因活力的增减与其功能相联系，对比多瘀、多风、多湿"证"头痛患者，有助于了解正天丸能治疗各种头痛患者的奥秘。方法：用3H-dTR掺入已连续服正天丸药水五天的正常小白鼠各器官组织DNA（基因），并测其放射性。结果：促进小白鼠心、甲状腺、淋巴结、肾、胸腺、肾上腺和肺基因活力分别提高176.0%、149.8%、108.2%、81.3%、58.0%、36.9%、21.7%,并使胰腺、骨髓、小肠和脾基因分别受到62.3%、43.7%、38.4%、31.3%的抑制。
结论：正天丸方剂的有效成分，如阿魏酸、川芎嗪、芍药甙、β谷甾醇、红花甙、苦杏仁甙、钩藤碱、伪麻黄碱等调节特定基因--心肌（"心激素"、心NOS等）基因、甲状腺基因、肾基因和胰腺基因等及其调理其它所有基因的结果，使心脑血管内的血液成分、血管舒缩物质、神经体液、ROS、电解质等逐渐恢复平衡。所谓"正天"，即正天丸多成分、多靶点、多途径、多层次、多环节调理与清除由风湿瘀所引起的，中枢神经系统可感受疼痛的神经星形胶质细胞兴奋因子（致炎因子、NO与其它因子等），使各种头痛患者疼痛感缓解或消失。
关键词 正天丸 阿魏酸 川芎嗪 星形胶质细胞 ROS
正天丸系由第一军医大学南方医院中医科陈宝田教授、赵新先主任药师，根据祖国医学理论研制的纯中药制剂：以钩藤平肝息风，白芍养血敛阴、柔肝止痛，辅以细辛、防风、独活、羌活等祛风胜湿；川芎活血化瘀止痛，当归补血活血调经止痛，辅以红花、鸡血藤，活血、补血、通络；附子散寒除湿等。临床上用于治疗各种慢性头痛，疗效显著。半个多世纪来，一直深受患者青睐。其主要有效成分有阿魏酸、β-谷甾醇、豆甾醇、
川芎嗪、芍药甙、红花甙、当归素、苦杏仁甙、钩藤碱、伪麻黄碱等［1］，是跟"证"或适应症相关主要有效成分，也是正天丸产品主要质检、质控成分。为探索头痛（多瘀、多风、多湿）"证"与活血化瘀、祛风胜湿"治法"处方方剂中药药效，观察了正天丸对3H-dTR掺入小白鼠各器官组织DNA的影响，以剖析正天丸作用于主要"证"基因及相关基因及其主要有效成分之间药效学的相应关系，特别是主要作用于心、甲状腺、肾和胰腺等基因，来阐明正天丸可治疗头痛的药效学与分子生物学本质。
材料和方法
1.动物 杂种（昆明）小白鼠，体重20-22g，♂，由第一军医大学实验动物中心提供。
2.试剂与药品 3H-dTR（23mCi/mM），放射性强度1.0mCi/ml，中国科学院
北京原子能研究所提供。PPO、POPOP为Sigma公司产品。用深圳南方制药厂生产的正天丸煎制并浓缩成含生药0.15g/ml的水剂。
3.仪器 Beckman Ls9800液体闪烁计数器，美国产，第一军医大学测试中心。
4.实验设计与样品制备 实验对照组与给药组随机分组，每组15只小白鼠，对照组（平均体重21.2g/只）服生理盐水（0.4ml/天/只小白鼠），给药组（平均体重21.4g/只）服正天丸水剂（0.4ml/天/只小白鼠，为患者口服剂量的10倍），连续五天，在最后灌服的前一天晚上开始停食（食水照常供应），次日上午灌服（生理盐水、药液）的同时，进行3H-dTR（掺入）标记（腹腔注射100μCi/0.100ml/只），7小时后，剪断颈动脉取血（加抗凝剂），依脑、淋巴结、甲状腺、舌、胸腺、肺、心、肝、脾、胰腺、胃、小肠、大肠、
肾上腺、肾、睾丸和肌肉的顺序取材，即刻用干冰速冻，-40℃保存，按Morioka等人与作者以往的方法制备、提取DNA、计数和数据处理等［2］。
结果
正常小白鼠连续服用生理盐水/药液5天，在末次服用同时进行3H-dTR（掺入）标记，7小时后，正天丸对各器官组织DNA活力的影响是：促进小白鼠心、甲状腺、淋巴结、肾、胸腺、肾上腺和肺基因活力分别提高176.0%、149.8%、108.2%、81.3%、58.0%、36.9%、21.7%,并使胰腺、骨髓、小肠和脾基因分别受到62.3%、43.7%、38.4%、31.3%的抑制；对肌肉、胃、大肠、肝、睾丸、脑、舌、血等基因没有影响或影响没有统计学意义。
讨 论
1．调节心肌基因活力提高最大 脑为元神之府，为生命活动之主宰，调节各脏腑功能之平衡协调。随着人口年龄结构的老化，脑病成为21世纪人类最大的烦恼之源。其中头痛就成了医药工作者研究的主要课题。从表1中可以看到，正天丸能调节主要靶部位--心肌基因其活力提高了176.0%，为各脏腑之首。谓"六腑五脏神体清，皆在心内运大经"［３］。即心主神，一身之主宰也。可能是方剂中以阿魏酸（川芎、当归、羌活）、川芎嗪（川芎）、钩藤碱（钩藤）、红花甙（红花）等调节--心肌基因活力的提高，使心血充，则心有所主，神有所安之最终体现。第一可增强心主血（泵血）功能，使心气血充盈，众多有效成分能快速到达各自的靶位，发挥其药效；第二可增强调节心藏神，即内分泌（心激素、一氧化氮（NO）等）功能，使像心钠素（ANP，具有强大的利尿、利钠、扩张血管、降低血压）、NO（血管平滑肌的舒缩物质）等信息分子对整体的调节，
可使头构成血脑屏障"终足"的星形胶质细胞释放促炎因子和NO的作用受到抑制，并感受到其血液变化（指患者血液组分、血管舒缩物质、活性氧自由基（ROS）、神经体液、电解质等逐渐恢复平衡）趋于正常，是患者疼痛缓解、减轻或消失的主要分子生物学基础［4］。活血化瘀，可能是阿魏酸（川芎、当归、羌活）起主要作用。酚羟基是阿魏酸的活性基团，能清除ROS，包括清除引起星形胶质细胞兴奋而引起头痛的NO与（风湿即病
毒或细菌导致的）促炎性因子等，阿魏酸还具有抑制肝脏合成胆固醇，并能使聚集的血小板解聚及抗凝集作用，抗血栓形成与降脂作用，并使脂质在动脉壁的进入与移出保持正常的动态平衡等，其它如川芎嗪（调节血管舒缩）、红花甙等众多有效成分，都具这种活血化瘀作用，是多瘀头痛患者疼痛缓解/消失的主要物质基础。
2．调节甲状腺（瘀证）基因活力提高 中医瘀证最明显的例子是胆固醇沉积血管壁，进而形成动脉粥样硬化（AS）。然而，人的血脂水平是受多种因素影响和多个基因所控制的。正天丸的有效成分，通过这些基因来调节血脂代谢，起化瘀作用。正天丸调节甲状腺基因活力提高了149.8%，可强化通过其分泌甲状腺素来控制其血脂代谢功能。甲状腺素一方面促进胆固醇合成，另一方面促进胆固醇及其代谢产物从胆汁中排泄，控制着血清胆固醇的产生和降解，以调节/维持血脂代谢的平衡作用，消除了形成AS的条件。其次是正天丸也有调节血脂的活性成分，如β-谷甾醇（川芎、地黄、红花、羌活、白芍、白芷、细辛、防风、鸡血藤）、豆甾醇（红花、细辛、地黄、鸡血藤），为植物甾醇，①可将小肠中的胆固醇沉淀下来，成不溶解状态而不被吸收；②胆固醇能溶解于小肠内脏的胆汁酸微胶囊是被吸收的必要条件。而植物甾醇的存在可将胆固醇替换出来，使其不能
经胆汁酸微胶囊的运送到达小肠微绒毛的吸收部位；③在小肠微绒毛膜吸收胆固醇时和胆固醇相互竞争，阻碍对胆固醇的吸收等和④胆固醇异化与⑤在肝脏内抑制胆固醇的生物合成等。β-谷甾醇和豆甾醇不被吸收，除有解热、镇痛作用外，主要通过调节脂代谢，活
血化瘀，起"血行风自灭"作用［5］。 正天丸调节甲状腺基因活力提高了149.8%，可致甲状腺素的分泌增加，调节外周小血管扩张（川芎嗪、阿魏酸等也有此作用），降低血压（钩藤总碱、钩藤碱也有此作用），可致中枢神经系统星形胶质细胞的"终足"感受到这种变化。白芷为川芎之使，其β-谷
甾醇与当归酸可能是介质。当归对非特异性和特异性免疫功能都有增强作用。胸腺是甲状腺素的靶器官，甲状腺素对胸腺的免疫功能和分泌功能起促进作用。为此，正天丸调节胸腺基因活力提高了58.0%，调节淋巴结基因活力也提高了108.2%，可增强其抗体的
分泌，消除致病病菌，以提高机体的免疫力，扶正（川芎嗪、芍药甙等增强免疫力）祛邪（抗菌抗感染），祛瘀止痛，利于患者头痛的缓解与康复。
3．调节肾基因活力有较大的提高 正天丸活性成分调节肾、肾上腺基因活力分别提高了81.3%和36.9%，前者可表达出微量的激肽，后者可提高肾上腺素的分泌，它们都能起舒血管作用［6］。利于肾藏精于髓、髓通于脑、而脑为髓海，脑与肾，命门经督脉相通。川芎嗪影响肾小管细胞钙的摄取，通过激活血小板cAMP酶，使血小板内cAMP水平升高，降低血小板对ADP等药剂的敏感性，从而抑制血小板聚集；同时川芎嗪还有提高红
细胞与血小板表面电荷密度的作用，降低血液粘度，改善血液流量变性；川芎嗪还能扩张肾小动脉，抑制纤维蛋白形成，防止血栓，改善肾脏微循环，使肾血流量增加，改善肾功能。阿魏酸（当归、川芎、羌活等）抗血小板聚集是通过多种途径调节前列环素（PG12）、血栓素（TXA2）平衡得以实现。阿魏酸与川芎内酯对挛缩平滑肌也有解痉作用。低浓度cAMP促进血小板聚集，高浓度则抑制血小板聚集。阿魏酸也能通过兴奋cAMP酶途径升高cAMP含量或多途径抑制血小板聚集的作用，可有效降低血液粘度、防止血栓形成等作用［7］。苦杏仁甙（桃仁）破血散瘀，能使脑血管及外周血管血流量增加，提高血小板中ADP水平，抑制ADP诱导血小板凝聚，抑制血液凝固及抑制血栓形成，起"治风先治血，血通风自灭"作用［5］。星形胶质细胞［3］对风湿寒（有病毒和细菌等侵入）而导致头痛，伪麻黄碱（麻黄）、麻黄碱（Ephedrine,麻黄）①可抑制病毒和细菌引起的星形胶质细胞的兴奋；②为肾上腺受体激动剂，具有兴奋中枢神经和类似肾上腺素、选择性收缩血管、兴奋心脏等作用。是正天丸中两个抗炎镇痛、镇静的有效成分。
4．胰腺、小肠等基因活力受到抑制 脾、小肠、骨髓和胰腺基因活力分别被抑制31.3%、34.8%、43.7%和62.3%。胰腺是一个具有内外两种分泌机能的腺体。正天丸的活性成分使其基因活力受到抑制，首要是由众多激素基因活力提高导致其激素分泌增加所影响，其中有甲状腺基因活力极大的提高，使其合成的甲状腺素抑制了它，使胰岛素分泌下降，抑制脂肪的合成与脂肪分解加强等。其次是小肠基因活力的降低，除能降低脂蛋白的合成外，还有利于把胆固醇及其衍生物排除体外，同时使其合成促胰液素也下降等，可使血液粘滞度降低。方剂中的阿魏酸、大黄酚（川芎）、红花素、芦丁与槲皮素（红花）、无色翠雀花素（Leucodelphinidin，麻黄）等对ROS的清除作用，可能像知母宁药效一样，有双向调节作用［8］。既清除脑血管中的NO以使头痛缓解或消失，一旦外周血管需要NO时，也可诱导NOS合成适当浓度的NO，以使血管平滑肌维持松弛状态，患者
头的疼痛感才能真正缓解与康复。
参 考 文 献
1 沈映君主编：中药药理学人民卫生出版社，2002；120-929
2 李 明，赵新先补阳还五汤调节证基因和基因表达以治疗半身不遂中国医学月刊，2004；3(4):301-303
3 任继学.中国中医基础医学杂志，2003；9（3）：1-4
4 李卉丽，秦绿叶等.疼痛研究的新亮点：星形胶质细胞生理科学进展.2
003;34（1）：45-48
5 费国斌.简释"神在天为风"中国中医基础医学杂志，2003；9（3）：165-167
6 李 明，刘志刚等补阳还五汤等中药抗动脉粥样硬化的分子基础中国现代临床医学，2003；2（4）：37-38
7 廖 晖.红花注射液对急性血瘀证大鼠血液流变学的影响中国中医基础医学杂志，2002；8（4）：39-408 J.Shen,M.Li,W.Xin,and
B.Zhao: Effects of chinonin on nitric oxide freeradical, myocardial
damage and arrhythmia in ischemic-reperfusion injury in vivo, Applied
Magnetic Resonance 2000；19,9-19
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